התקצור הקודם עסק בעבודה שפורסמה לאחרונה ב-Lancet המסכמת את תוצאות GORTEC 2018-01 NIVOPOST-OP, מחקר פאזה 3 שבדק את תועלת תוספת Nivolumab (programmed death 1 blockage) לציפלטין ולקרינה במטופלים בסיכון גבוה לאחר כריתת SCC בראש צוואר בשלב מחלה מתקדם מקומי (LA-SCCHN). המחקר נערך ב 82 מרכזים ב-6 מדינות באירופה. נכללו מטופלים בגילאי 18-75 שנים ברמת תפקודית ECOG 0-1, שהיו עם SCC של חלל הפה, אורופרינקס, לרינקס, או היפופרינקס. טרם הרנדומיזציה המטופלים עברו כריתה מקרוסקופית מלאה של הגידול. כל המטופלים היו עם סיכון גבוה לחזרת מחלה לפי מאפיינים פתולוגים (ECE, close/positive margin, >4 LN w/o ECE, multiple PNI) ושלב מחלתם (3-4, לפי AJCC 8^th edition). לא נכללו במחקר מטופלים עם גידולי נאזופרינקס, סינוסים, תירואיד, SCC ממקור לא ידוע, כריתה לא שלמה. כ-680 מטופלים עברו רנדומיזציה, 341 היו בזרוע ציספלטין + קרינה ו-339 היו בזרוע ניבולומב + ציספלטין + קרינה. עד מועד סיום איסוף הנתונים, עם מעקב של 30.3 חודשים(IQR 16.0–44.9) , 252  מטופלים חוו אירוע הישרדות ללא מחלה: 140 בקבוצת ציספלטין + קרינה ו-112 בקבוצת ניבולומאב + ציספלטין + קרינה. השיפור בהישרדות ללא מחלה נבע בעיקר מירידה בשכיחות של מחלה מקומית-אזורית, עם יחס Hazard ratio של 0.63 (0.42–0.94 95 CI:). לא נמצאה אינטראקציה משמעותית עם הטיפול ו-HR של אירועי הישרדות ללא מחלה היו לטובת ניבולומאב, ציספלטין והקרנות (כלומר, HR פחות מ-1), למעט אצל משתתפים עם גידול גרוני או סרטן אורופארינגיאלי חיובי ל-p16. עם זאת, שתי קבוצות משנה אלו היו קטנות מאוד. ציון PD-L1 חיובי משולב לא היה סממן ביומטרי טוב לחיזוי היעילות.

המחקר השיג את מטרתו העיקרית בהגדלת הישרדות ללא מחלה כאשר הוספת ניבולומאב לטיפול הסטנדרטי במטופלים עם LA-SCCHN שעברו נתוח ועם סיכון גבוה לחזרה, בעיקר על ידי הפחתת החזרות המקומיות-אזוריות. יתרון זה הושג ללא קשר לביטוי PD-L1. תוצאות הישרדות הכוללת נראו עקביות עם השיפור בהישרדות ללא מחלה, אך המחקר עדין אינו בשל דיו כדי לבדוק את השרידות הכוללת לאור מעקב קצר טווח. ב-LA-SCCHN, הישרדות ללא מחלה בדרך כלל נראית כסמן טוב להישרדות כוללת, אך אירועי הישרדות כוללת נדחים באופן משמעותי שכן ההישרדות הכוללת של מטופלים עם SCCHN חוזר היא לפחות 13 חודשים. הישרדות ללא מחלה נראית כנקודת סיום קלינית משמעותית עבור אנשים עם LA-SCCHN לאחר נתוח, שכן קשה לנתח את רוב החזרות. במיוחד, מספר המשתתפים שקיבלו חסמי PD-1 היה שונה באופן משמעותי בין שתי הקבוצות. ההשפעה האפשרית של חסימת PD-1 מאוחר מול חסימה מוקדמת עדין אינה ידועה ב-LA-SCCHN. עם זאת, התערבות מוקדמת על ידי הפחתת שיעור החזרות עשויה להיות בעלת השפעה רבה יותר על השרידות הכללית של המטופלים.

היתרון שנצפה בהפחתת החזרה האזורית-מקומית ובהישרדות ללא מחלה היה במחיר עלייה מתונה בתופעות לוואי. הייתה עלייה מתונה בשיעור המשתתפים עם תופעות לוואי קשורות לטיפול בדרגה 3 (73% לעומת 68%) ודרגה 4 (10% לעומת 5%), בעיקר במהלך תקופות הטיפול. הייתה עלייה קלה בתופעות לוואי כלייתיות בקבוצת ניבולומאב. למרות שציספלטין ידוע בזכות הנפרוטוקסיות שלו, גם מעכבי PD-1 יכולים גם לגרום לנפריטיס. השילוב של שתי התרופות הללו עשוי להעלות את הסיכון להשפעות טוקסיות כלייתיות, ולכן יש לבצע מעקב הדוק אחרי תפקוד הכליה כדי להבטיח את בטיחות המטופל. חשוב לציין שלא הייתה עלייה במקרי מוות קשורים לטיפול (שניים בכל קבוצה) ולא בהשפעות טוקסיות ארוכות טווח.

מעכבי PD-1 בעלי תפקיד משמעותי בחולים עם SCCHN חוזר או מטסטטי, אולם מספר מחקרי פאזה 2-3  KEYNOTE-412, GORTEC 2015–01 PembroRad, GORTEC 2017–01 REACH, IMvoke010, ו-JAVELIN Head and Neck 100 לא הראו יתרון בחסימתPD-1  ו-PD-L1 בטיפול הסופי ב LA-SCCHN שאינם נתיחים. בהתבסס על ניתוחי תת-קבוצות של PD-L1 בניסויים אלו, לא ברור אם היתרון היה בולט יותר כאשר היה ביטוי גבוה של PD-L1 מה שהיה לא עקבי בין המחקרים. בהתאמה להערות אלו, במחקר זה, היתרון נצפה בכל המשתתפים עבורם היה ידוע ציון PD-L1 חיובי משולב, אך ציון PD-L1 חיובי משולב לא היה סמן טוב לחיזוי היעילות של ניבולומאב. בניגוד למחקרים שנעשו אצל מטופלים עם LA-SCCHN לא נתיח, אשר לא עמדו ביעדי היעילות שלהם, מחקר KEYNOTE-689 האחרון והרחב הראה יתרון הקשור לפמברוליזומאב שניתן סביב הניתוח. למרות שהראו תוצאות דומות ביעדי הסיום הראשיים שלהם—כלומר, הישרדות ללא אירועים (במחקר KEYNOTE-689) והישרדות ללא מחלה (במחקר NIVOPOST-OP)—היו מספר הבדלים חשובים בין שני המחקרים. ב KEYNOTE-689, הבחירה התבססה על אנשים עם מחלה שניתן לנתחה (לא כולם נותחו), ולא היו תכונות בסיכון גבוה ב-42% מהמשתתפים בקבוצת הבקרה. בניגוד לכך, הבחירה ב NIVOPOST-OP התבססה על אנשים עם מחלה שנותחה, כולם עם סיכון גבוה לחזרה (רק 11% אינם בעלי סיכון גבוה שנחשבו במחקר KEYNOTE-689). ממשך החשיפה ל־anti-PD-1 היה ארוך יותר במחקר KEYNOTE-689 (משך ממוצע, 0.7 חודשים בשלב הניאו-אדג'ובנטי ו־9.7 חודשים בשלב המשולב והאדג'ובנטי) מאשר ב NIVOPOST-OP (7.4 חודשים בשלב המשולב והאדג'ובנטי), והיתרון שנצפה היה גם שונה בהתפשטות לגרורות מרוחקות במחקר KEYNOTE-689 ובחזרת מחלה מקומית-אזורית במחקר NIVOPOST-OP. לבסוף, קשה בשני המחקרים להבין את תרומת המרכיבים היחידים, שכן במחקר KEYNOTE-689 היו מרכיבים ניאו-אדג'ובנטיים, משולבים עם קרינה, ואדג'ובנטיים, בעוד שבמחקר NIVOPOST-OP היו רק שלבים משולבים ואדג'ובנטיים. למרות ההבדלים הללו, תוצאות שני המחקרים, NIVOPOST-OP ו־KEYNOTE-689, מציעות כי חסימת PD-1 עשויה להיות יותר יעיל סביב הנתוח במטופלים עם LA-SCCHN המועמדים לניתוח, בהשוואה ל LA-SCCHN שלא ניתן לנתחו או עם גידולים גדולים, למרות שחסימת PD-1 הראתה יעילות בהגדרה של חזרה או גרימת מחלה.

לסיכום, ניסוי NIVOPOST-OP מהווה הוכחה עקרונית לכך שניבולומאב לאחר ניתוח, כאשר הוא נוסף לטיפול הסטנדרטי של ציסטפלין וקרינה, הוא דרך לשפר את התוצאות עבור מטופלים עם LA-SCCHN שבסיכון גבוה לחזרה, ויכול להיות מוצע כטיפול סטנדרטי חדש.