אם יש הישנות של המחלה, והמחלה הופכת לגרורתית ומוגדרת כעמידה ליוד, נכנסים לתמונה אונקולוג או אונקולוגית.

מרבית הגרורות בממאירות בלוטת התריס הן לריאות ולעצמות. בשנים האחרונות נכנסו לשימוש תרופות ביולוגיות חדשות מסוג מעכבי טירוזין קינאז (Tyrosine kinase inhibitors) לטיפול במחלה גרורתית עמידה ליוד. אלה טיפולים פומיים (כדורים הניתנים לבליעה) הניתנים למטופלים ומטופלות שמחלתם מתקדמת 12–14 חודשים מהמנה האחרונה של היוד, או שקיבלו את המנה המקסימלית האפשרית של יוד רדיואקטיבי.

קצב התקדמות המחלה הוא פקטור לתחילת טיפול ביולוגי, כלומר במקרה של מחלה גרורתית שגדלה באיטיות (לאור אופייה האינדולנטי של המחלה), אין צורך להתחיל בטיפול ביולוגי אלא אם הממצאים מאיימים על איברים חיוניים ואז גם גדילה מועטה יכולה לגרום לנזק. מקובל להתחיל טיפול במחלה שנפחה בין 1 ל-2 ס"מ וגדלה בקצב של מעל 20% בשנה. טיפול ביולוגי גורם לנסיגה של המחלה לזמן מוגבל ואינו מאפשר ריפוי, ולכן יש צורך בהחלטה מושכלת לגבי התזמון של תחילת הטיפול.

החל מ-2015 נכנסה לשימוש התרופה Lenvatinib, המקובלת כיום כקו טיפול ראשון במחלה למטופלים ללא שינוי גנומי ב-RET1 2 3. לאחרונה נכנסה גם התרופה Cabozantinib ^{8 9 16 17} שאושרה כקו שני לאחר כשל על Lenvatinib או כקו שלישי לאחר כשל Lenvatinib וטיפול מותאם אישית ( מעכבי BRAF/RET/NTRK).

התרופות הביולוגיות דורשות מעקב ואיזון מבחינת פרופיל תופעות הלוואי, הכוללות: עייפות, שלשולים, יתר לחץ דם ופריחה עורית. עם זאת, בטיפול תמיכתי הולם עם הדרכה להתמודדות עם תופעות הלוואי, ניתן לשמור על איכות החיים במקביל לטיפול לעצירת המחלה.

בשנת 2018 נכנסו טיפולים חדשים – טיפולים המצריכים בדיקת NGS, קרי ריצוף גנומי עמוק של רקמת הגידול של המטופל, כדי למצוא את סוג השינוי הגנומי שגרם להיווצרות הסרטן במטופל או המטופלת הספציפיים. החל משנת 2022 נמצאת בדיקה זו בסל הבריאות לחולי סרטן בלוטת התריס. מטרת הבדיקה היא למצוא שינויים גנומיים בעלי משמעות קלינית שלהם טיפול מותאם אישית: מדובר בשינויים גנומיים במוטציית BRAF בכ30%–40% מכלל מטופלי ומטופלות ממאירות בלוטת התריס העמידה ליוד, איחוי ב-RET אצל כ-6% מהם, ואיחוי ב-NTRK אצל כ-3%1-13. טיפולים אלה הם טיפולים אגנוסטיים, כלומר מותאמים על פי סוג השינוי הגנומי ולא על פי רקמת המקור של הגידול 1 2 14 15.

היתרון בטיפולים הסלקטיביים, שלא כמו הטיפולים הניתנים לכל חולי בלוטת התריס ללא קשר לשינוי הגנומי, הוא בפרופיל תופעות הלוואי. המטופלים והמטופלות המשתמשים בתרופות הללו נזקקים לפחות הורדות מינון והפסקות טיפול, ושיעור תופעות הלוואי החמורות הוא נמוך בהרבה בהשוואה לטיפולים הסיסטמיים רבי מטרות (הרפרנסים זה בעצם המחקרים בהם רואים את שיעורי הורדות במינון ותופעות הלוואי – לדוגמא המחקר שההכניס את הקאבו לעומת המחקר שהכניס את התרופות מעכבות הret) לדוג 11,13,17.

10%–15% מהמטופלים והמטופלות עם ממאירות בלוטת התריס גרורתית סובלים מגרורות מוחיות. היתרון במציאת השינויים הגנומיים הללו בתת-האוכלוסייה הזו הוא בכך שמדובר בטיפולים שעוברים את מחסום הדם-מוח, בניגוד לטיפולים הסיסטמיים הישנים יותר.

הטיפול בגרורות מוחיות בדרך כלל כולל ניתוח ולאחריו קרינה משלימה או קרינה כל מוחית/ממוקדת כתלות בנרחבות המחלה המוחית. היתרון בטיפולים הללו הוא שביכולתם לחסוך את הקרינה המוחית על ידי תגובה סיסטמית לטיפול הכוללת גם תגובה בפרנכימת המוח. חשוב לציין שלקרינה מוחית תופעות לוואי קצרות וארוכות טווח הפוגעות באיכות החיים ובתפקוד של המטופלות והמטופלים. באוכלוסייה הצעירה, שלה כאמור פרוגנוזה טובה יותר, ירידה קוגניטיבית ופגיעה בזיכרון היא משמעותית ויכולה להיחסך על ידי השימוש בתרופות הללו אם יש את השינויים הגנומיים המתאימים.