נכתב ע"י ד"ר שחף שילה,  רופא בכיר, מחלקת אף אוזן וגרון,  המרכז הרפואי סוראסקי ת"א. 

קרצינומת תאי קשקש של העור ((Squamous Cell Carcinoma, SCC היא ממאירות עורית שמקורה בתאי הקשקש שבשכבה העליונה של האפידרמיס. זהו סרטן העור השני בשכיחותו, ומהווה כ-20% ממקרי סרטן העור שאינם מלנומה. כ-75% מהמקרים מתפתחים באזור הראש והצוואר, אזורים החשופים במיוחד לשמש. מחקרים אפידמיולוגיים מצביעים על מגמת עלייה מתמשכת בשכיחות המחלה, ובחלק מהם אף דווח כי קצב העלייה גבוה מזה של סרטן תאי הבסיס (Basal Cell Carcinoma, BCC). אף על פי ששיעור הגרורות נמוך יחסית, SCC עלול לגרום להרס מקומי נרחב, לעיוות אסתטי משמעותי ולפגיעה במבנים חיוניים, לרבות עצם, סחוס ורקמות רכות. עם זאת, ברוב המקרים הפרוגנוזה חיובית, עם שיעורי הישרדות של כ-98% לאחר חמש שנים.

 

גורמי סיכון

• חשיפה לשמש: הקרצינוגן הסביבתי השכיח ביותר הוא אור השמש. מחקרים מצביעים על קשר חזק בין חשיפה כרונית ומצטברת לקרינה אולטרה-סגולה (UV), מספר כוויות השמש באזורים ספציפיים בגוף, וסיכון מוגבר ל-SCC.
• מקצועות עם חשיפה לשמש: אנשים העובדים בעבודות חוץ, כגון חקלאים, פועלי בניין ודייגים, מצויים בסיכון מוגבר ל-SCC עקב חשיפה ממושכת לקרינת UV.
• גיל: עם העלייה בגיל, בעיקר באזורים החשופים לשמש, שכיחות ה-SCC עולה, ככל הנראה בשל הצטברות נזקי קרינה לאורך השנים.
• שיזוף מלאכותי: שימוש במיטות שיזוף מעלה משמעותית את הסיכון ל-SCC. על פי שתי מטא-אנליזות מקיפות, כל חשיפה לשיזוף מלאכותי מגדילה את הסיכון בכ-67%.
• צבע עור בהיר: אנשים בעלי עור בהיר, שיער בלונדיני או ג'ינג'י, ועיניים בהירות, שנחשפו באופן מוגבר לשמש, מצויים בסיכון גבוה במיוחד ל-SCC.
• נגעים טרום-סרטניים: נגעים עוריים כגון Actinic keratosis ו-Bowen’s disease נחשבים טרום-ממאירים ועלולים להתקדם ל-SCC פולשני אם לא יטופלו.
• צלקות ופצעים כרוניים: SCC עשוי להתפתח גם על רקע צלקות ישנות או פצעים כרוניים (Marjolin’s ulcer). סוגי SCC אלו נוטים להיות עמידים יותר לטיפול ומלווים בסיכון גבוה להישנות.
• תסמונות גנטיות: תסמונות נדירות כגון אלביניזם ו-Xeroderma Pigmentosum הפוגעות במנגנוני ההגנה מפני קרינת UV מעלות באופן משמעותי את הסיכון ל-SCC.
• דיכוי חיסוני: מצבים של דיכוי מערכת החיסון, לרבות השתלות איברים, לימפומה, לוקמיה לימפוציטית כרונית (CLL), טיפולים מדכאי חיסון או HIV, מעלים באופן ניכר את הסיכון ל-SCC. מטופלים מושתלי איברים מצויים בסיכון הגבוה פי 5 עד פי 113 לעומת האוכלוסייה הכללית. אוכלוסיות אלו חשופות גם להופעת גידולים מרובים ולעיתים אף גידולים עם התנהגות אגרסיבית יותר, ולכן נדרשות למעקב הדוק.

 

הסתמנות קלינית ובירור ראשוני

ההערכה של נגע חשוד ל-SCC מתחילה באנמנזה ובבדיקה גופנית, וממשיכה בביצוע ביופסיה של הנגע.

SCC מופיע לרוב ככתמים אדמדמים וקשקשיים, כיבים פתוחים, אזורים מעובים או מחוספסים, נגעים דמויי יבלות, או גידולים מורמים עם שקע מרכזי. לעיתים, הנגעים מכוסים גלד, מגרדים או מדממים. הם מופיעים בעיקר באזורים החשופים לשמש.

 

Image sourced from DermNet

בעת ביצוע ביופסיה מנגע חשוד, מומלץ לכלול את שכבות הדרמיס העמוקות, כדי לזהות מרכיבים חודרניים שעשויים להימצא בשולי הגידול העמוקים. באוכלוסיות בסיכון גבוה, יש לשקול ביופסיה גם מנגעים שאינם חד-משמעיים, עקב קושי בהערכה קלינית.

במקרים שבהם עולה חשד למחלה מתקדמת או גרורתית, יש לבצע בדיקות הדמיה כמו US, CT, MRI ו-PET-CT. סוג ההדמיה ייבחר בהתאם להיקף המחלה המשוער - מקומית, אזורית או מרוחקת.

לאחר אבחנת SCC עורי, חשוב להשלים סקירה כוללת של העור ובלוטות הלימפה האזוריות, שכן מטופלים עם סרטן עור מצויים בסיכון מוגבר לנגעים טרום-סרטניים או סרטניים נוספים במקביל.

 

סיווג רמת הסיכון ב-SCC מקומי

מטופלים עם SCC עורי מסווגים לפי רמת סיכון להישנות מקומית, גרורות או תמותה מהמחלה. הסיווג מבוסס על שילוב של מאפיינים קליניים והיסטולוגיים, ונקבע בהתאם לגורם בעל הסיכון הגבוה ביותר שנמצא בכל מקרה. בהתאם לכך, המטופלים מחולקים לשלוש קבוצות: סיכון נמוך, סיכון גבוה (המאופיין בסיכון מוגבר להישנות מקומית), וסיכון גבוה מאוד (הכולל סיכון להישנות מקומית וגם לגרורות).

המאפיינים המרכזיים כוללים:

• מיקום הנגע: נגעים בראש ובצוואר, במיוחד בשפתיים (בגבול ה-Vermillion) ובאוזניים, נחשבים בסיכון מוגבר להישנות ולגרורות, לעומת נגעים בגוף ובגפיים. גם נגעים בכפות הידיים, כפות הרגליים או באזור האגן (אנוגניטלי) נחשבים בסיכון מוגבר.
• קוטר הגידול: גידולים בקוטר מעל 2 ס"מ נחשבים בסיכון גבוה. עם זאת, נגע מכל גודל הממוקם בראש ובצוואר נחשב בסיכון מוגבר. נגע מעל 4 ס"מ בכל מיקום נחשב בסיכון גבוה מאוד. מחקרים הראו קשר ברור בין גודל הנגע לבין שיעורי הישרדות ותוצאות המחלה.
• גבולות קליניים של הגידול: גידול בעל גבולות מוגדרים היטב נחשב בסיכון נמוך, ואילו גבולות שאינם ברורים בבדיקה גופנית מסווגים כסיכון גבוה.
• מחלה ראשונית לעומת מחלה חוזרת: גידולים חוזרים נושאים סיכון גבוה יותר להישנות נוספת או גרורות, בהשוואה לגידולים ראשוניים.
• דיכוי חיסוני: מושתלי איברים ומטופלים מדוכאי חיסון נמצאים בסיכון מוגבר לפתח גידולים מרובים, התפשטות נרחבת ולעיתים אף תת-קלינית של המחלה, עם נטייה להישנות ולגרורות.
• קרינה קודמת או דלקת כרונית: גידולים באזורים שעברו קרינה בעבר או שהתפתחו מצלקות או דלקות כרוניות מצויים בסיכון מוגבר.
• קצב גידול: גידול בעל קצב גדילה מהיר נחשב בעל מאפיינים אגרסיביים.
• סימנים נוירולוגיים: הופעת תסמינים עצביים כגון כאב, נימול או שיתוק מקומי מעידה על מעורבות עצבית ומכניסה את הגידול לקבוצת סיכון גבוה מאוד.
• מאפיינים פתולוגיים: התמיינות נמוכה, עומק חדירה מעל 6 מ"מ או חדירה לשומן התת-עורי, תת-סוגים היסטולוגיים אגרסיביים (כגון דסמופלסטי), מעורבות לימפתית או וסקולרית (LVI) או מעורבות עצבית (PNI) - כל אלו מעלים משמעותית את דרגת הסיכון.

בנוסף, קיימת מערכת סיווג נוספת - ה-AJCC (מהדורה 8) - המקובלת לקביעת שלב (TNM Staging) אונקולוגי, ומתבססת על מאפייני הגידול בלבד: גודל, עומק החדירה ומעורבות מבנים נוספים.

 

אפשרויות טיפול ב-SCC מקומי

קיימות מספר גישות טיפוליות ל-SCC של העור, והבחירה ביניהן נקבעת בהתאם לרמת הסיכון של הגידול, מאפייני המטופל והיקף המחלה:

• גרידה וצריבה חשמלית (Curettage & Electrodessication, C&E):
  טיפול מהיר וחסכוני, מתאים לגידולים שטחיים ובסיכון נמוך. שיעורי הריפוי גבוהים (95-100%), אך אין יכולת להעריך היסטולוגית את השוליים. טיפול זה אינו מומלץ באזורים עם זקיקי שיער עמוקים, כגון הקרקפת או הזקן. במקרה שבו במהלך הפעולה עולה חשד לחדירה לשומן התת-עורי, יש להשלים כריתה כירורגית מלאה של הנגע.
• ניתוח מוהס (Mohs Micrographic Surgery):
  שיטה המשלבת ניתוח ובדיקה מיקרוסקופית בזמן אמת של 100% מהשוליים הכירורגיים. זהו טיפול הבחירה ל-SCC בסיכון גבוה או באזורים רגישים כמו הפנים, בהם חשוב לשמר רקמות בריאות. שיעור ההישנות לאחר ניתוח מוהס נמוך, כ-3% בגידולים ראשוניים.
• הסרה בשיטת גילוח (Shave Removal):
  הסרה חדה של נגעים אפידרמליים או דרמליים באמצעות חיתוך שטוח, ללא חדירה לשומן התת-עורי וללא צורך בתפרים. כמו ב-C&E, קיימת מגבלה בהערכת שולי הכריתה. שיטה זו מתאימה לגידולים שטחיים, קטנים ובסיכון נמוך, שאינם חודרים מעבר לדרמיס.
• כריתה כירורגית סטנדרטית (Surgical Excision):
  שיטה נפוצה להסרת הגידול עם שוליים קליניים מוגדרים, כאשר הדגימה נשלחת לבדיקה פתולוגית להערכת השוליים. רוחב שולי הכריתה נקבע לפי דרגת הסיכון וגודל הגידול:
  • גידולים בסיכון נמוך, קטנים מ-2 ס"מ: כריתה עם שוליים של 4 מ"מ.
  • גידולים בסיכון נמוך, מעל 2 ס"מ: כריתה עם שוליים של 6 מ"מ.
  • גידולים בסיכון גבוה או גבוה מאוד: כריתה רחבה יותר, עם שוליים של 6–10 מ"מ, בהתאם למאפייני הגידול והמטופל.
• טיפול קרינתי (Radiotherapy):
  קרינה כטיפול ראשוני מתאימה למקרים שבהם ניתוח אינו אפשרי או כרוך בסיכון רפואי משמעותי, או כאשר מיקום והיקף הגידול אינם מאפשרים כריתה מלאה, או צפויים לגרום לפגיעה תפקודית או אסתטית קשה.
  קרינה כטיפול משלים לאחר כריתה (Adjuvant radiotherapy) מומלצת כאשר הכריתה הראשונית הותירה שוליים פתולוגיים מעורבים, וכריתה חוזרת אינה אפשרית. בנוסף, גם כאשר השוליים נקיים אך קיימים מאפיינים פרוגנוסטיים גרועים - כגון גידול מתקדם מקומית, סיכון גבוה מאוד, או מעורבות עצבית נרחבת - יש מקום להוסיף טיפול קרינתי.

 

מעורבות בלוטות לימפה בצוואר ב-SCC עורי

מעורבות של בלוטות לימפה אזוריות ב-SCC עורי מהווה גורם פרוגנוסטי משמעותי, ומעלה באופן ניכר את הסיכון להישנות המחלה ולתמותה. ברוב המקרים, גרורות לבלוטות הלימפה מלוות במאפיינים היסטולוגיים נוספים המעידים על אגרסיביות, כגון חדירה לכלי דם או לימפה, התמיינות נמוכה של הגידול וחדירה לעצבים (PNI).
באזור הראש והצוואר, עד 80% מהחולים עם מעורבות בלוטות לימפה יהיו גם מעורבות של בלוטות לימפה בתוך בלוטת הרוק הפרוטידית.

 

ביופסיית בלוטת זקיף ב-SCC:

ביופסיית בלוטת זקיף (Sentinel Lymph Node Biopsy, SLNB) היא הליך אבחנתי שמטרתו לאתר גרורות מיקרוסקופיות בבלוטות הלימפה, אשר אינן מזוהות בבדיקות קליניות או בהדמיה טרום-ניתוחית. במהלך הבדיקה, מוזרק צבע או חומר רדיואקטיבי בקרבת הגידול, אשר מתנקז לבלוטת הלימפה הראשונה שמנקזת את אזור הנגע - בלוטת הזקיף. בלוטה זו מוסרת בהליך ניתוחי מינימלי ונבדקת במעבדה הפתולוגית לזיהוי תאים סרטניים.

מומלץ לשקול ביצוע ביופסיית בלוטת זקיף במקרים של מחלה חוזרת, או כאשר קיימים מספר מאפיינים המצביעים על סיכון גבוה או גבוה מאוד להישנות מקומית או בבלוטת בצוואר. גרורות מיקרוסקופיות מזוהות בעד 20% מהמקרים.

גורמי סיכון לזיהוי בלוטת זקיף חיובית כוללים: עובי או קוטר גידול משמעותיים, חדירה לכלי דם או עצבים, וריבוי מאפיינים בעלי סיכון גבוה.

גם כאשר תוצאת הביופסיה שלילית, תיתכן הופעת גרורות מאוחרות בשיעור של עד 15% מהמקרים.

במקרה של בלוטת זקיף חיובית, מומלץ לשקול דיסקציה של בלוטות הלימפה בצוואר או קרינה לאזור, אם כי אין הוכחה חד-משמעית לכך שההתערבויות הללו משפרות את הפרוגנוזה.

 

בירור במקרים של חשד למעורבות בלוטות לימפה:

במקרים בהם יש בלוטות לימפה מוגדלות בבדיקה גופנית של הצוואר, או בלוטות לימפה חשודות למעורבות בבדיקות ההדמיה, יש לבצע ביופסיית מחט עדינה (FNA, Fine Needle Aspiration) או ביופסיית מחט עבה (Core Needle Biopsy, FNB).

במקרה של אבחנה חיובית למחלה בבלוטות, יש להשלים בדיקת CT עם חומר ניגוד ו/או סונר צווארי, לשם הערכת גודל, מספר ומיקום הבלוטות המעורבות.

בנוסף, מומלץ לשקול הדמיה של החזה, הבטן והאגן, או, בדיקת PET-CT, לצורך שלילת מעורבות גרורתית מרוחקת.

 

טיפול במעורבות בלוטות לימפה בצוואר ב-SCC עורי:

הטיפול המועדף לחולי SCC עם מעורבות של בלוטות לימפה בצוואר כולל ניתוח להסרת הגידול הראשוני ולביצוע דיסקציה צווארית של הבלוטות המעורבות, עם או ללא כריתה של בלוטת הרוק הפרוטידית. טיפול בקרינה לאזור הצוואר, עם או בלי כימותרפיה נלווית, שמור בעיקר לחולים שאינם מועמדים לניתוח.

היקף הדיסקציה הצווארית מותאם למיקום הבלוטות המעורבות, מספרן וגודלן.

הוספת קרינה משלימה לצוואר לאחר הניתוח עשויה לשפר שליטה מקומית והישרדות, ומומלצת במקרים של מעורבות מספר בלוטות, בלוטות גדולות, או נוכחות פריצת גידול מחוץ לקופסית הבלוטה (Extranodal Extension, ENE). במקרים של ENE או כאשר הבלוטות הנגועות לא הוסרו לחלוטין, יש לשקול הוספת כימותרפיה לקרינה.

 

טיפול סיסטמי ב-SCC עורי

טיפול סיסטמי ב-SCC עורי נשקל כטיפול ניאו-אדג'ובנטי (טרום-ניתוחי) במצבים בהם ניתוח או קרינה אינם צפויים להביא לריפוי, או כאשר קיים חשש לפגיעה תפקודית משמעותית בעקבות הטיפול המקומי. בנוסף, טיפול סיסטמי עשוי להוות קו טיפול יחיד במקרים של מחלה מפושטת עם גרורות מרוחקות, או כאשר מצבו הכללי של המטופל אינו מאפשר לו לעמוד בטיפולים למחלה מקומית או אזורית.

• אימונותרפיה:
  בשנים האחרונות, טיפולים מבוססי Immune checkpoint inhibitors, ובעיקר מעכבי PD-1, חוללו מהפכה בטיפול ב-SCC עורי מתקדם. טיפולים אלה מנצלים את העומס המוטציוני הגבוה של הגידול ואת נוכחות הניאו-אנטיגנים, והובילו לשיפור ניכר בשיעורי התגובה, ובכך פתחו אפשרויות חדשות עבור מטופלים שבעבר נחשבו לחסרי חלופות אפקטיביות.

התוויות לטיפול באימונותרפיה:

• מחלה מתקדמת: חולים עם גידול מתקדם מקומית או גרורתי, אשר אינם מועמדים לניתוח או לקרינה, מהווים אוכלוסייה עיקרית לטיפול במעכבי PD-1 כגון Cemiplimab או Pembrolizumab.
• טיפול ניאו-אדג'ובנטי: ב-SCC עורי בסיכון גבוה אך נתיח, הטיפול ב-Cemiplimab כטיפול ניאו-אדג'ובנטי טרם הניתוח מוביל לתגובה פתולוגית מלאה בכ-50% מהמקרים, ועשוי לאפשר ניתוחים מצומצמים יותר עם תוצאות טובות יותר.
• התוויות מחקריות: השימוש ב-Immune checkpoint inhibitors ממשיך להתרחב, עם דיווחים ראשוניים המעידים על יעילות ובטיחות בשילובם עם טיפול קרינתי, או כטיפול אדג'ובנטי לאחר ניתוח.

• כימותרפיה קלאסית:
  תרופות כימותרפיות, כגון Cisplatin או שילוב של Carboplatin עם/בלי Paclitaxel, שמורות למקרים מתקדמים שבהם ניתוח, קרינה או אימונותרפיה אינם מתאימים או כשלו. שיעורי התגובה מוגבלים, והטיפול מלווה בפרופיל תופעות לוואי גבוה, ולכן נחשב לרוב לקו טיפול שני או פליאטיבי. שילוב טיפול סיסטמי עם קרינה נשקל במטופלים שאינם מועמדים לניתוח או במקרים של מחלה שנותרה לאחר טיפול מקומי.
• מעכבי Epithelial Growth Factor Receptor (EGFR):
  תרופות כגון Cetuximab, Panitumumab ו-Gefitinib, הראו שיעורי תגובה נמוכים עד בינוניים במחקרים ראשוניים, אך מהוות אפשרות טיפולית בחלק מהמקרים.
• ניסויים קליניים:
  במקרים מתקדמים מאוד או סופניים, מומלץ לשקול שילוב של גישות טיפוליות במסגרת ניסויים קליניים, במטרה להרחיב את אפשרויות הטיפול הקיימות.

 

מעקב לאחר טיפול

מטופלים עם SCC עורי מצויים בסיכון מוגבר - עד פי 10 בהשוואה לאוכלוסייה הכללית - לפתח גידול SCC עורי נוסף. למעשה, עד מחצית מהחולים יפתחו גידול נוסף במהלך חמש השנים הראשונות לאחר האבחנה. בנוסף, חולים אלו מצויים גם בסיכון מוגבר להתפתחות גידולי עור אחרים, כולל BCC ומלנומה. מרבית מקרי ההישנות מופיעים במהלך השנתיים הראשונות לאחר הטיפול, ולכן לתקופה זו חשיבות מיוחדת במעקב.

המלצות למעקב:

• הדרכת המטופל: יש להנחות את המטופלים על חשיבות ההגנה מפני חשיפה לשמש ולעודד ביצוע בדיקות עצמיות של העור ובלוטות הלימפה האזוריות (בפרט כאשר קיימת היסטוריה של מעורבות בלוטות).
• בדיקות תקופתיות: מומלץ לקיים בדיקות מעקב סדירות אצל הרופא, הכוללות בדיקה גופנית מלאה של העור ותחנות בלוטות הלימפה האזוריות. תדירות המעקב תלויה ברמת הסיכון לחזרה והזמן שחלף מאז הטיפול.
• מעקב באוכלוסיות בסיכון גבוה: בחולים עם סיכון גבוה במיוחד - כגון מושתלי איברים, חולים עם ארבעה גידולי עור (BCC או SCC) או יותר ב־5 השנים האחרונות, או היסטוריה של מלנומה בעבר - מומלץ מעקב דרמטולוגי תכוף וצמוד יותר.
• בדיקות הדמיה: כאשר קיימת מגבלה בבדיקה הקלינית או יש חשש למחלה תת-קלינית באתרים מקומיים או אזוריים, יש לשקול שימוש בבדיקות הדמיה להשלמת ההערכה.

 

מקורות מומלצים לקריאה נוספת

1. National Comprehensive Cancer Center. NCCN Guidelines for Squamous Cell Skin Cancer, Latest version 2025. Available at: https://www.nccn.org/home
2. DermNet website. https://dermnetnz.org/topics/cutaneous-squamous-cell-carcinoma
3. Wysong A. Squamous-cell carcinoma of the skin. New England Journal of Medicine. 2023 Jun 15;388(24):2262-73.
4. Thompson AK, Kelley BF, Prokop LJ, Murad MH, Baum CL. Risk factors for cutaneous squamous cell carcinoma recurrence, metastasis, and disease-specific death: a systematic review and meta-analysis. JAMA dermatology. 2016 Apr 1;152(4):419-28.
5. Migden MR, Rischin D, Schmults CD, Guminski A, Hauschild A, Lewis KD, Chung CH, Hernandez-Aya L, Lim AM, Chang AL, Rabinowits G. PD-1 blockade with cemiplimab in advanced cutaneous squamous-cell carcinoma. New England Journal of Medicine. 2018 Jul 26;379(4):341-51.
6. Gross ND, Miller DM, Khushalani NI, Divi V, Ruiz ES, Lipson EJ, Meier F, Su YB, Swiecicki PL, Atlas J, Geiger JL. Neoadjuvant cemiplimab for stage II to IV cutaneous squamous-cell carcinoma. New England Journal of Medicine. 2022 Oct 27;387(17):1557-68.