גורמי הסיכון העיקריים ל-OPSCC כוללים:

• זיהום בHPV-: ההדבקה מועברת בעיקר במגע אורוגניטלי. חולים עם מחלה חיובית ל-HPV לרוב יהיו צעירים יותר ובעלי חשיפה מופחתת לגורמי סיכון מסורתיים.
• עישון ואלכוהול: גורמי הסיכון העיקריים למחלה שלילית ל-HPV. מגבירים משמעותית את הסיכון לסרטן ריריות מרובות.
• נטייה גנטית: פולימורפיזמים מסוימים ומוטציות ב TP53 במקרים שליליים ל-HPV עשויים להשפיע על התפתחות הגידול.
• דיכוי חיסוני: חולים עם מערכת חיסון מוחלשת (כגון חולי HIV או מדוכאי חיסון לאחר השתלה) נמצאים בסיכון מוגבר.
• דלקת כרונית והיגיינת פה לקויה: מחלות חניכיים וגירוי מתמשך של הרירית עשויים לתרום לקרצינוגנזה.